Les 30 premières années d’existence de l’Université bretonne sont une période particulièrement faste. Des maîtres d’Angers, d’Avignon et de Paris viennent y enseigner. L’Université voisine de Poitiers doit même consentir des efforts financiers pour retenir chez elle des professeurs que Nantes attire.

Malgré la difficulté à faire des estimations, il semble que cette première Université de Nantes ait pu compter environ un millier d’étudiants par an à cette période.

Les guerres franco-bretonnes marquées par la prise de Nantes par les troupes du roi de France Charles VIII puis l’union du Duché de Bretagne au Royaume, en 1532, marquent le début des difficultés pour l’université.

Même si l’existence de l’université nantaise est confirmée et ses privilèges maintenus après l’union, le départ de la cour ducale marque le début d’un inexorable déclin pour la jeune institution.

Enseignants comme étudiants commencent à se faire rares et l’université perd son prestige.